Biópsia líquida avança como ferramenta para detectar mutações em câncer de pulmão

A detecção precoce de alterações genéticas no câncer de pulmão por meio de biópsia líquida pode se tornar uma ferramenta importante para acelerar o diagnóstico e orientar o tratamento de pacientes no Brasil. Um estudo apoiado pela Fapesp e publicado na revista Molecular Oncology mostrou que é possível identificar mutações relevantes em amostras de sangue de pacientes com câncer de pulmão não pequenas células (NSCLC, na sigla em inglês) usando um painel multigênico comercial. A pesquisa foi conduzida no Hospital de Amor (antigo Hospital de Câncer de Barretos), referência nacional em oncologia, e avaliou a presença de DNA tumoral circulante (ctDNA) em diferentes grupos de pacientes, incluindo indivíduos assintomáticos.

O câncer de pulmão não pequenas células representa cerca de 85% dos casos da doença, sendo o subtipo mais prevalente. Dentro dele, há diferentes grupos, como o adenocarcinoma e o carcinoma de células escamosas. O adenocarcinoma, em especial, é marcado pela presença de mutações que se tornaram alvo de terapias específicas, alterando o curso do tratamento nos últimos anos. Há pouco mais de dez anos, a sobrevida mediana não ultrapassava oito meses. Hoje, o cenário é outro: já se fala em sobrevida global em torno de dois a três anos se o paciente receber terapias-alvo, podendo chegar a dez anos em alguns casos.

“O adenocarcinoma é o subtipo do câncer de pulmão que mais se beneficiou do avanço da genômica e, por isso, ele é o principal alvo do nosso estudo”, explica a pesquisadora Letícia Ferro Leal , cossupervisora do estudo. “Genes como EGFR, ALK e KRAS têm o que chamamos de ‘acionabilidade’. Isso significa que, quando identificamos uma alteração dessas no paciente, existe uma droga-alvo capaz de agir diretamente sobre ela”, diz.

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Ao todo, o estudo examinou 32 amostras de plasma de 30 pacientes. A maioria deles não havia recebido nenhum tratamento anteriormente, mas também foram incluídos pacientes previamente tratados e quatro participantes de um programa de rastreamento de câncer de pulmão. Os pesquisadores então usaram um painel comercial desenhado especificamente para mutações conhecidas no adenocarcinoma e buscaram alterações em 11 genes relacionados ao desenvolvimento do tumor. O desempenho da técnica surpreendeu: 65,6% das amostras apresentaram mutações, sendo que essa taxa chegou a 87,5% entre os pacientes que já tinham passado por alguma terapia.

As mutações mais frequentes ocorreram nos genes TP53 (40,6%), KRAS (28,1%) e EGFR (12,5%). Embora o TP53 seja o gene mais mutado em diferentes tipos de câncer, ainda não existe uma droga específica para ele. Já as alterações em EGFR e uma alteração específica em KRAS (p.G12C) são diretamente acionáveis – no caso de EGFR, com várias opções de medicamentos já aprovados no Brasil. Uma delas, a mutação EGFR p.T790M, ligada à resistência ao tratamento, foi identificada em uma das amostras analisadas.

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“Esse tipo de mutação pode surgir mesmo em pacientes que inicialmente respondem bem ao tratamento. No entanto, ela costuma ser detectada quando o paciente já apresentou progressão da doença. O mesmo ocorre em pacientes com mutações em outros genes, tratados com outras terapias-alvo. É um grande desafio da oncologia”, afirma Leal.

Um dos achados mais marcantes do estudo ocorreu no grupo de rastreamento: um participante assintomático apresentou uma mutação no gene TP53 seis meses antes do diagnóstico de câncer. Para os pesquisadores, isso demonstra o potencial da biópsia líquida como ferramenta complementar ao rastreamento de populações de risco, especialmente fumantes e ex-fumantes.

Tempo é crucial

Na prática clínica, explica a pesquisadora, o grande diferencial da realização da biópsia líquida para câncer de pulmão é o tempo. Enquanto a análise convencional do tumor obtido por biópsia ou cirurgia pode levar semanas entre coleta, processamento da amostra, avaliação em patologia e liberação do laudo, a biópsia líquida encurta consideravelmente esse caminho.

“O tempo é um fator crucial quando falamos em câncer de pulmão. Quando fazemos a biópsia do tecido, precisamos considerar o tempo que o paciente esperou para conseguir agendar a biópsia ou a cirurgia. Somente após esse período começa a contar o tempo de processamento da amostra e de análise molecular. No melhor dos cenários, esse laudo leva em torno de duas semanas a partir da coleta. Com a biópsia líquida, fazemos a coleta a qualquer momento e o resultado pode sair em dois dias, antecipando o início do tratamento”, explica a pesquisadora.

Além da agilidade e redução do tempo de resposta, o estudo mostrou outra vantagem: o painel utilizado foi capaz de detectar ctDNA mesmo em amostras congeladas, sem a necessidade de tubos especiais ou transporte imediato para laboratórios especializados, como costuma acontecer. Isso amplia a possibilidade de adoção do método em serviços públicos de saúde, que nem sempre dispõem de estrutura complexa para testes moleculares.

Custo ainda é barreira

Apesar dos resultados promissores, Leal reconhece que a incorporação da biópsia líquida à rotina do sistema público de saúde no Brasil ainda enfrenta barreiras importantes, especialmente econômicas. O teste utilizado no estudo custa cerca de R$ 6 mil por paciente. Embora o valor possa diminuir com o aumento da concorrência entre empresas de sequenciamento genético, essa quantia ainda é elevada para a maior parte da população.

No setor privado, diversas terapias-alvo já estão disponíveis por meio do rol da Agência Nacional de Saúde Suplementar (ANS). No Sistema Único de Saúde (SUS), as opções são escassas e restritas a alguns centros de referência, sendo que poucos deles conseguem oferecer testes moleculares rotineiros. “Às vezes, o paciente até tem condições de pagar pelo teste, mas não consegue custear a terapia, que pode chegar a R$ 40 mil por mês. Por isso ainda existem muitos casos de judicialização”, comenta Leal.

Leal também ressalta que, embora o painel usado pelos pesquisadores seja altamente sensível (chegando a ser dez vezes mais sensível do que alguns testes feitos em tecido do tumor), um resultado negativo não exclui a presença de mutações. “Se a biópsia líquida não detecta nenhuma alteração, é preciso confirmar com o tecido. Ainda não podemos substituir completamente a biópsia convencional, são exames complementares”, afirma a pesquisadora. Isso se deve, em parte, à dificuldade de detecção de mutações em estágios iniciais da doença, quando o volume de DNA tumoral circulante é muito pequeno.

Apesar das limitações, a conclusão dos pesquisadores é que a biópsia líquida tem potencial de acelerar diagnósticos, orientar de forma mais precisa o tratamento e antecipar decisões clínicas em pacientes com câncer de pulmão. O estudo reforça que a estratégia é viável, pode ser incorporada à rotina hospitalar no Brasil e tem condições de beneficiar pacientes tanto com tumores iniciais quanto avançados.

“Nosso trabalho mostra que é possível detectar várias mutações ao mesmo tempo, reduzir o tempo de resposta e usar amostras que não exigem coleta especial. Isso antecipa o início do tratamento e pode mudar o desfecho do paciente”, resume Leal. A expectativa é que, com a queda dos custos de sequenciamento e a ampliação da oferta de testes, o acesso à medicina personalizada no câncer de pulmão se torne cada vez mais próximo da realidade brasileira.